心脏干细胞

什么是心脏干细胞

心脏干细胞(cardiac stem cells，CSCs)来源于心脏发育中的相同细胞。研究表明，心脏干细胞可以发展成为脂肪组织、软骨组织和肌肉组织。

心脏干细胞的起源

关于CSCs的起源，目前有两种观点。一些学者认为其起源于骨髓，骨髓中的一部分细胞迁移定居在心脏中构成CSCs，主要依据有：(1)在对性别错配的心脏移植患者的研究中发现，女性供者的心脏在受者体内一段时间后可出现含有Y染色体的CSCs，在性别错配的骨髓移植患者心脏中发现了异源的CSCs。(2)Mouquet等发现心肌梗死后CSCs的数量将会减少，在梗死1周后其数量将会恢复至基线水平，新的CSCs共表达CD45，提示骨髓中的细胞补充了CSCs。(3)Pouly等在人的心脏活检标本中分离得到的CSCs共表达CD45。

另一些学者认为起源于胚胎，CSCs是残留的胚胎发育时期的原始细胞，主要依据有：(1)cardioblast细胞表达Islet-1，Islet是一种胚胎细胞生物学标志。(2)Wu等在鼠胚中分离出的c-kit*/nkx2.5*细胞与c-kit”CSCs十分相似，并且可以分化为心肌细胞。

心脏干细胞的特征

CSCs被定义为一种未分化的未定型的细胞，它们在细胞膜上表达干细胞相关抗原，c-Kit,MDR1(Muti Drug Resistance-like protein-1)和Sca-1(Stemcell antigen-1)，但是不表达转录因子或心脏细胞特异蛋白，神经细胞，骨骼肌细胞。CSCs具有三个特点：自我更新，增殖克隆以及多分化的能力。在小鼠，大鼠，狗和人类的心肌细胞中，约30000-40000的心肌细胞中有一个CSCs，65%的CSCs包含上述的三种干细胞抗原，约20%包含两种，约15%仅有一种，大约5%的CSCs能完全表达c-Kit,MDR1和Sca-1。

心脏干细胞的分类

1、c-Kit+细胞

Beltrami等从20~25个月的雌性大鼠心脏中分离出了一群c-Kit+CSCs，这类细胞以表达c-Kit和干细胞因子为特征，常也表达Sca-1和MDR1，但不表达CD34、CD45、CD20、CD45和CD8(Lin-)。此类细胞是第一个被鉴定的，也是目前研究比较多的心脏干细胞。c-Kit+细胞具有自我更新，克隆形成和多能分化的特点，在分化培养液内可以分化为心肌细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞。Kuang等叫发现，c-kit能通过激p38MAPK途径介导CSCs在心脏发生梗死时由正常心肌向梗死部位迁移。c-Kit+细胞的发现向心脏干细胞的临床应用迈向了很重要的一步。

2、Sca-1+细胞

2003年，Oh等从6-12周的C57BL-6的小鼠心脏的非心肌细胞内发现另外一种Sca-1+的干细胞，它不同于c-Kit+细胞，它表达Sca-1，CD31，CD38，心脏结构基因(如肌球蛋白重链)和其他心脏源性转录因子(如GATA-4，MEF-2C和TEF-1)。虽然体外实验证实Sca-1+干细胞不能在体外进行自然分化，但是当用5-氮胞苷或类似物进行诱导时，一小部分的Sca-1+干细胞能表达肌小节肌动蛋白-a(a-sarcomeric actin)和心脏肌钙蛋白-I(TNI)，骨形成蛋白1A类受体，Nkx-2.5，这些都表明Sca-1+细胞可向心肌细胞分化。通过静脉注射供者心脏的Sca-1+细胞到心肌缺血再灌注的小鼠模型中，2周后能在受者的心脏中检测出这些Sca-1+细胞，这表明Sca-1+细胞能够归巢于受损心肌，并分化为心肌细胞。Matsuura等用将诱导后的Sca-1+/CD31-细胞注入AMI小鼠模型体内，3周后复查LVEF明显高于Sca-1-/CD31-细胞组及对照组，移植细胞在体内生成新的心肌细胞及内皮细胞。

3、侧群细胞(side population，SP)

研究显示在成熟器官内存在一群具有多种分化能力的祖细胞，被称作为SP细胞。Martin等证实在成年小鼠心脏内存在表达ATP结合转运蛋白G超家族成员2(ATP-binding cassette G member2，Abcg2)的SP细胞群，并且将分离后的小鼠SP细胞和未钝化的心肌细胞共培养后能分表达肌小节肌动蛋白-a，这说明SP细胞具有分化为心肌细胞的潜能。Oyamaf等从心生大鼠心脏内也发现SP细胞，并发现新生SP细胞能归巢到损伤心肌中，分化为心肌细胞，成纤维细胞，血管内皮细胞，平滑肌细胞等。

4、Isl1+细胞

2005年Laugwitz等在新生小鼠，大鼠及人类心脏中发现了另一种未分化细胞，其特点是表达Isl1，转录因子Nkx2.5和GATA4,但是不表达c-Kit和Sca-1，其含量在成年心脏内显著减少。他们在早期对流出道，心房和右室的发育起关键作用。当其与新生鼠心肌细胞共培养后，能分化为心肌样细胞，并且形成稳定的钙离子流并出现动作电位，具有类似心肌细胞的电活动和收缩性。最近研究表明，Isl1转录因子和心脏祖细胞(Cardiac Progenitor Cells，CPCs)有关，Isl1的表达对应心肌细胞的发病，因为Isl1连同GATA4是细胞转录因子MEF2C的转录激活因子。因为这类细胞数量非常稀少，到目前为止仅在新生组织内发现，其应用前景可能相对有限。

心脏干细胞有什么作用

心脏干细胞可以用于修补心肌组织。目前临床上正在研究通过使用心脏细胞来达到治疗心脏疾病的目的。这项技术正处在飞速的发展过程中，但是仍然没有用于临床。这种治疗方式的原理是通过使用心脏干细胞来帮助修复心脏的功能。目前临床上治疗心脏疾病的方法有很多。绝大多数的患者可以通过药物治疗的方法来很好的控制病情。如果药物治疗效果不佳，这个时候可以考虑接受介入手术或者是开胸手术来帮助恢复心脏正常的生理功能。

以心脏干细胞为基础的心脏疾病治疗

CSCs可以自我增殖，并能够分化为心肌细胞、内皮细胞，参与心脏损伤修复，改善心功能，以CSCs为基础的治疗方法为终末期心脏病的治疗提供了一条新途径。

1、体外分离培养扩增CSCs，回植入体内Bearzi等将体外培养的人类CSCs植入心肌梗死动物模型的心脏内，发现这些动物模型的心功能都较对照组有明显改善。植入的人类CSCs可以分化心肌细胞，替代梗死后无活力的心肌细胞。目前这个以干细胞为基础的心肌再生治疗正处于探索阶段，并未用于人类心脏疾病的治疗。

2、药物提高CSCs功能CSCs的获取、分离、培养、增殖较困难，不利于临床的应用。因此研究人员试图通过药物刺激心脏中原有的干细胞增殖分化修复损伤：(1)生长因子。Torella等发现，造血生长因子和胰岛素样生长因子可以刺激动物CSCs增殖。在给心肌梗死模型动物注射上述两种生长因子后，发现动物的心脏中CSCs数量明显增加，动物的心脏梗死面积明显缩小。(2)periostin。Ku.hn等发现 periostin 可以刺激CSCs分裂，从而提高心肌细胞数量，改善心脏功能。(3)HMG-CoA还原酶抑制剂。在之前的研究中发现，HMG-CoA还原酶抑制剂如辛伐他汀，可以有效地减少心肌死亡和减轻心脏肥厚231。随后研究证实该药的这种作用与其激活CSCs，促进心肌细胞再生有关。

综上所述，CSCs是一类存在于心脏组织内能够自我更新及克隆增殖的细胞，它具有多能分化潜力，能够分化为心肌细胞、内皮细胞及血管平滑肌细胞等多种细胞，对心脏的稳态维持有重要意义。心脏病变时CSCs能够增殖分化，参与心脏损伤修复。以CSCs为基础的治疗方法为心脏疾病的治疗提出了一条新的途径。

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