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超400篇研究结论证实,干细胞疗法对阿尔兹海默症改善明显且安全

作者:超级管理员 2023-01-16 阅读:21 来源:本站

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多种信号通路涉及骨髓间充质干细胞移植改善AD模型认知和行为缺陷的治疗机制。基因表达谱可以用来建立统计回归模型来评价治疗效果。自体骨髓间充质干细胞移植可能是阿尔茨海默病患者的一种前瞻性治疗方法。

在病理学上,AD表现为大脑区域神经元和突触数量减少,导致不同程度的记忆丧失和认知损害。神经元周围可见淀粉样斑块,主要是淀粉样β肽(Aβ)的不溶性沉积[1]。神经原纤维缠结是微管相关蛋白的过度磷酸化聚集体,积聚在神经元内。与一般的衰老大脑相比,AD患者的许多斑块和缠结被发现在特定的大脑区域,如颞叶和海马。

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目前,阿尔茨海默病尚无治愈方法。治疗AD的治疗策略是通过药物干预缓解症状,例如增强神经递质乙酰胆碱。一些药物可以减缓病情恶化,改善一些患者的行为缺陷。

目前有两种类型的药物用于治疗认知症状

(i)胆碱酯酶抑制剂(乙酰胆碱酯酶抑制剂),如多奈哌齐、加兰他敏和利瓦斯丁。这些药物可以提高阿尔茨海默氏症患者大脑中乙酰胆碱的水平,这可能会改善神经精神兴奋或抑郁;

(ii)美金刚是一种非竞争性NMDA拮抗剂,用于改善中重度AD患者的记忆和意识。它在细胞通讯网络中发挥作用,延缓AD症状的恶化。有时,美金刚与乙酰胆碱酯酶抑制剂结合使用。抗抑郁药可以用来控制与阿尔茨海默病相关的行为症状。上述药物对病情较差的晚期患者的治疗效果有限。

骨髓间充质干细胞(MSCs)移植作为一种治疗技术在最近几十年得到了很好的发展。在神经疾病动物模型的治疗中也进行了探索。越来越多的证据表明,移植的MSC可以分化为神经元和重新连接的突触网络等细胞系,这在神经系统的功能改善中起到了关键作用。

自体骨髓间充质干细胞可以通过脑内、外周静脉和侧脑室注射等不同途径输送到AD受试者体内。骨髓间充质干细胞(BMMSCs)的治疗效果已在多个动物模型中得到验证。结果表明,骨髓间充质干细胞可以减轻记忆丧失、行为缺陷和神经病变。早期研究表明,外源性干细胞的治疗效果可以改善阿尔茨海默病动物模型的病理表现。自体骨髓间充质干细胞的技术优势为阿尔茨海默病患者提供了一种前瞻性的治疗方法。

此外,骨髓间充质干细胞移植后很少出现不良反应。骨髓间充质干细胞的优势体现在其高效性和安全性上。目前,骨髓间充质干细胞移植已通过合适的设备和实验条件得到优化。一系列研究数据证明,在AD样动物模型中,认知恶化和神经病理学症状有显著改善。

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对数据库PubMed、Medline和Embase进行了系统筛选,时间点设定在2019年2月底。关键词“阿尔茨海默病”和“干细胞移植”用于鉴定文献。共获得414篇参考文献,以下是部分文献中得出的研究结论。

Garcia,2014随机2xTg

AD雄性同类小鼠,体内研究。BMMSCs过度表达VEGF(来自uP

VEGF的人类VEGF

165

cDNA)的行为益处包括记忆丧失和认知缺陷的恢复,如开放视野评估、社会识别测试和迷宫辨别回避任务(PM-DAT)所示。其机制包括新生血管、淀粉样β斑块的减少,以及衰老神经症前星形胶质细胞和小胶质细胞的减少。

Harach,2017随机APP/PS1小鼠,体内研究。干细胞来自Stemedica细胞技术公司(美国SanDiego)。这些细胞相当于从ThermoFisher

Scientific“StemPro

BM

MSC”(零件号A15653)(耐缺血间充质干细胞)市售的干细胞。脑Ab斑块和神经炎症显著减少,脑Aβ斑块减少,NPE、IDE和ECE

Aβ降解酶增加;TNFa、IL-12p70和IL-10降低。

Kanamaru,2015随机APP/DAL101小鼠,体内研究。证实骨髓间充质干细胞对神经元退行性变的预防作用或骨髓间充质干细胞对神经元退行性变的治疗作用。抑制DAL小鼠的神经元丢失,恢复记忆损伤,减少Aβ沉积,改善APP小鼠的认知行为。防止神经退行性变和Aβ沉积。

Lampron,2013随机APP/PS1小鼠,体内研究。在脑卒中和阿尔茨海默病的动物模型中,M-CSF刺激下的骨髓源性细胞(BMDC)可以浸润中枢神经系统。他们被禁闭在患病地点数周。缺氧缺血性损伤部位或淀粉样斑块可诱导BMDC细胞进入。

Lee,2010随机给C57BL/6小鼠注射聚集的Aβ以制作AD模型,体内研究。骨髓细胞培养1周一周后,将塑料粘附群体用于后续实验。减轻记忆障碍,抑制神经元凋亡。在模型动物中,减少aβ沉积,刺激小胶质细胞激活,将小胶质细胞表型转换为替代形式,减少tau过度磷酸化,并减少aβ诱导的氧化应激。

Lee,2010随机应用程序/PS1鼠标。骨髓细胞培养1周一周后,将塑料粘附群体用于后续实验。改善阿贝塔诱发的神经病理学,改善与阿贝塔沉积相关的认知下降。调节AD小鼠的免疫/炎症反应,并恢复有缺陷的小胶质细胞功能,如Abeta降解因子增加、炎症反应减少、交替激活的小胶质细胞标记物升高和tau过度磷酸化减少所证明。

Lee,2012随机APP/PS1-GFP嵌合体小鼠,体内研究;治疗效果;替代性小胶质细胞激活可消除AD大脑中的Abeta沉积,并进一步改善行为。通过化学吸引因子CCL5的升高,小胶质细胞激活并迁移到Abeta沉积的AD小鼠的大脑中。来自替代性小胶质细胞的尼泊尔溶素和白细胞介素-4与AD小鼠Abeta沉积和记忆损伤的减少有关。

Li,2011随机APP/PS1小鼠,机理研究。SCF的系统管理 + G-CSF减少了AD小鼠的β-淀粉样蛋白沉积,并增加了脑内骨髓源性小胶质细胞的数量。减少β-淀粉样蛋白沉积,增强小胶质细胞阿尔茨海默症。

Li,2012随机大鼠实验,体内研究;治疗效果;Morris水迷宫实验证明,BM-MSCc可以通过血脑屏障迁移,并在AD大鼠海马中存活,从而提高空间学习记忆能力。

Liu,2015随机APP/PS1小鼠;as-miR-937在骨髓间充质干细胞中的过度表达可能改善骨髓间充质干细胞对AD的治疗效果。社会识别测试(SR)和迷宫辨别回避任务(PM-DAT)证明,骨髓间充质干细胞减少淀粉样β肽聚集体(Aβ)的沉积,改善行为。骨髓间充质干细胞显著增加了Brn-4蛋白水平,从而减少了AD小鼠中Aβ的沉积,并上调了BDNF的水平。

上述改善与干细胞的输入浓度、细胞活力、传代数和递送方法有关。干细胞的输送途径包括:

(i)静脉输送。动物模型可能接受单次注射或每周注射10次以上通过尾静脉注射数周;

(ii)经鼻给予干细胞分泌的活性因子。在没有麻醉的情况下用手将动物束缚住。通过移液管将适量可溶性MSC因子放置在动物的鼻孔处,直到液滴消失在鼻孔中。从培养的骨髓间充质干细胞中反复经鼻输送可溶性因子足以改善小鼠的行为缺陷;

(iii)脑内或脑室内注射干细胞。移植细胞的脑内移植绕过了禁止性的血脑屏障,细胞可以到达隐蔽的大脑部位。已经检测到间充质干细胞对AD模型记忆改善的益处。然而,与周边路径相比,脑内输送是一种将干细胞植入特定大脑区域的侵入性过程。因此,它是临床应用的主要障碍。相比之下,静脉注射移植干细胞是一种快速、简便的途径,而且很少观察到并发症。

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骨髓间充质干细胞的治疗效果通过实验对象的行为变化得到证实。将骨髓间充质干细胞移植到阿尔茨海默病样动物模型中后,APP小鼠、DAL小鼠或东莨菪碱诱导的大鼠的症状和体征明显减轻。通过多种测试,如莫里斯水迷宫测试、Y-迷宫交替测试(Y-迷宫)、迷宫辨别性回避任务、社会识别测试和野外评估,证实了移植干细胞在行为改变中的益处。

骨髓间充质干细胞移植后,学习能力和空间记忆能力均有改善。对空间学习和记忆障碍的预防性治疗证明了模型大脑的功能改善。

重要的是,骨髓间充质干细胞治疗对年轻和老年阿尔茨海默病样动物都是有益的。这种治疗方法可以逆转在小鼠AD模型中观察到的脑淀粉样变性引起的认知损害。移植骨髓间充质干细胞治疗可改善空间学习记忆障碍。


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