间充质干细胞外泌体治疗中重度急性呼吸窘迫综合征的临床研究

项目名称:异体人源间充质干细胞外泌体（hMSC-Exos）经雾化吸入治疗中重度急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的安全性I期临床研究
研究医院/机构:上海交通大学医学院附属瑞金医院
领头人/团队:瞿介明
团队联系方式:+86 21-64370045

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项目特点及应用方向:

主要内容

研究实施负责（组长）单位：上海交通大学医学院附属瑞金医院 

研究实施负责（组长）单位地址：中国上海市黄浦区瑞金二路197号 

研究负责人：瞿介明，男，生于上海，1986年7月毕业于山东医科大学，现任上海交通大学医学院附属瑞金医院院长，上海交通大学医学院呼吸病研究所所长。擅长疑难危重呼吸病、肺部感染性疾病的诊治。

研究疾病：急性呼吸窘迫综合征

研究目的：

本项目拟采用新的更安全便捷的给药途径（如雾化吸入等）给予异体人源脂肪间充质祖细胞外泌体（ hMSC-Exos），探索其作为全新治疗方法 在 ARDS中的可行性、安全性和有效性。  

药物成份或治疗方案详述：

呼吸系统疾病构成对人类及我国人民健康的重大危害，呼吸疾病所致的死亡高居城乡人口致死原因的前4位。急性呼吸窘迫综合征（Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS）是临床常见危重症，其发病率与死亡率一直居高不下，目前对ARDS的治疗尚无有效治疗手段 ，缺乏精准的治疗措施改善预后，因此迫切需要探索新的治疗手段。间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cells，MSCs ）因其具有免疫调节和促进组织修复再生等方面的作用，在多种急性肺损伤临床前研究中效果显著，是一种新的非常有应用前景的治疗措施，目前全球已开展了MSCs的前期临床试验，证实静脉给予MSCs在治疗ARDS中的安全性，但MSCs治疗ARDS的疗效均未得到阳性结果，仍需进一步临床研究探索。另外干细胞应用中存在细胞活性维持，运输存储要求严格，细胞制剂的潜在成瘤性等各种问题和风险，限制了其在临床上的大规模应用。间充质干细胞外泌体（Mesenchymal Stem Cell Exosomes，MSC-Exos ）是由间充质干细胞在一定条件下分泌产生的直径在30-200纳米的细胞外囊泡（Extracellular Vesicle, EVs），可通过选择性的转运蛋白质、mRNA、microRNA等小分子物质，来充当干细胞与已分化细胞的信号分子，调节细胞的相关机能在 脂多糖（ Lipopolysaccharide, LPS）、革兰阳性菌感染、革兰阴性菌感染、脓毒血症等多种模型中，MSC-Exos均发挥明显治疗作用，而且外泌体无成瘤风险临床保存条件低，不会诱导免疫反应，不宜受到局部环境的影响，易于通过毛细血管等，在治疗ARDS中有巨大的优势和良好的前景。 我们课题组一直致力于MSCs及MSC-Exos治疗呼吸系统疾病的研究，尤其聚焦ARDS中的临床前研究，并于近期在健康志愿者和新型冠状病毒肺炎（COVID-19）患者中雾化吸入hMSC-Exos具有良好的安全性，并观测到吸入MSC-Exos后新冠患者肺部影像学有显著好转。本项目拟采用雾化吸入给予异体人源间充质干细胞外泌体（hMSC-Exos），探索其作为全新治疗手段在ARDS治疗中的可行性、安全性和有效性。 

纳入标准：

（1）受试患者本人或其家属自愿参加本研究，并签署知情同意书；

（2）年龄在 18-70岁，男女不限；

（3）明确诊断为急性呼吸窘迫综合征 ARDS）（根据 ARDS的柏林定义和诊断标准）；

（4）病程 小于 确诊后 96小时；

（5）胸部 影像学 显示双侧浸润伴肺水肿；

（6）没有左心室高压的临床表现，或肺动脉楔压 PAWP））≤18mmHg。 

排除标准：

（1）较为严重的过敏性体质患者；

（2）中重度肝衰竭（Childs-Pugh Score>12）;

（3）重度慢性呼吸系统疾病，PaCO2>50mmHg，且需要家庭氧疗患者；

（4）筛选前14天内，发生过较为严重的创伤；

（5）恶性肿瘤病史（既往发生过皮肤基底细胞癌的患者可纳入）；

（6）正在接受血液透析或腹膜透析；

（7）筛选前90天内发生过下肢静脉血栓或肺栓塞的患者；

（8）筛选前30天内发生过急性心肌梗死；

（9）导致自然通气能力受损的神经肌肉性疾病，包括但不限于，C5或更高位的脊髓损伤、肌萎缩侧索硬化症、格林-巴利综合征和重症肌无力；

（10）肥胖（BMI>28）；

（11）肺移植；

（12）骨髓移植；

（13）有活动性免疫抑制，定义为接受免疫抑制药物或有与免疫缺陷相关的医学状况。包括：1）HIV（AIDS或CD4<200个细胞/mm3）；2）随机化前6周内曾接受过化疗；3）免疫抑制治疗，包括维持性糖皮质激素治疗（>40mg/天 泼尼龙等效剂量）；4）中性粒细胞绝对计数<500/mm3；仍可入组的情况为：1）<1周的短期全身性（静脉或口服）类固醇治疗，使用治疗皮肤病症的外用类固醇；

（14）正在接受肺体外循环支持（ECMO）或高频振荡通气的患者；

（15）不愿意接受得保护性通气治疗（最低潮气量6ml/kg PBW）或液体管理治疗方案；

（16）有癫痫病史，需要持续抗惊厥治疗，或过去3年内接受过抗惊厥治疗；

（17）预计生存期<30天；

（18）乙肝、丙肝、艾滋病、梅毒患者；

（19）育龄期女性受试患者正在妊娠、哺乳期或近1年内有孕育打算；

（20）不能理解研究方案者；

（21）据研究者判断，认为受试患者还有不适合参加该研究的其他情况（比如存在降低随访依从性的因素，以及受试患者不接受相关支持性治疗等）。 

研究实施时间：从2020-08-16至2022-08-01

征募观察对象时间：从2020-09-01至2021-03-01 

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