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脐带间充质干细胞移植治疗狼疮性肾炎的临床疗效

评论2021-03-03来源:严选细胞网
项目名称:脐带间充质干细胞移植治疗狼疮性肾炎的临床疗效
研究医院/机构:昆明医科大学附属医院肾内科
领头人/团队:张华勇,冯学兵等
团队联系方式:无


项目特点及应用方向:


主要内容

目的:观察脐带间充质干细胞(umbilicalcordmesenchymalstemcells,UC-MSCs)移植治疗狼疮性肾炎(lupusnephritis,LN)的临床效果。

方法:UC-MSCs移植治疗20例LN患者,每例患者移植3X107个MSCs2次,观察患者移植前及移植后2周、1、2、3、6、9、12个月的临床表现和实验室指标的变化。

结果:随访12个月,1例患者失访,移植后1个月内患者SLE疾病活动度指数(SLEDAI)、尿蛋白(U-Pro)、血沉、高敏C反应蛋白、血肌酐明显下降,白蛋白、补体C3、补体C4升至正常,与移植前比较差异有统计学意义:(P<0.05),移植后1~6个月上述指标较稳定,移植后9~12个月SLEDAI、U-Pro数值有所回升,但仅2例复发,与移植前比较差异仍有统计学意义(P<0.05);移植前后白细胞、血小板差异无统计学意义(P>0.05);移植中患者无不适,随访期间未发现移植相关并发症。结论:UC-MSCs移植治疗难治性SLE、LN能明显改善病情,复发率低,到目前为止未发现不良反应,但由于随访时间有限,故其疗效及副作用有待进一步研究。

关键词:狼疮性肾炎;脐带间质干细胞;移植

系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus,SLE)是一种以T、B淋巴细胞异常活化产生大量自身抗体和多器官受累为特征的自身免疫性疾病,其中肾脏受累几乎达100%,表现为蛋白尿、血尿、管型尿、脓尿、肾功能损伤称为狼疮性肾炎(lupusnephritis,LN)。有研究发现SLE患者间充质干细胞(MSCs)存在多种缺陷,采用异基因骨髓间质干细胞或脐带来源间充质干细胞(UC-MSCs)移植治疗难治性SLE患者,取得良好的临床疗效。我科从2012年开始用UC-MSCs移植治疗难治性 LN 患者 20 例,对其疗效进行了观察,现报告如下。

1.资料与方法

1.1 一般资料  

20例LN患者符合以下标准:(1)美国风湿病学会(ACR)1997修订的SLE分类诊断标准;(2)年龄l6~60岁。(3)肾活检结果为皿~V型LN,尿蛋白定量(24h)500mg;(4)泼尼松维量习0mg/d;(5)环磷酰胺(CTX)累计使用4~6g无效或其他免疫抑制剂(环抱素A、硫哩嗦呤、霉酚酸酣等)治疗3个月无效。其中女19例,男1例。年龄16~60岁,平均(32.31士15.53)岁,病程6~175个月,平均(31.34土93.48)个月,SLE疾病活动度指数(SLEDAI)lO-20分,平均指数(14.55土5.81)分;患者或家属签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1  移植前后治疗方案 患者入选当天清晨抽取血标本后即开始使用甲泼尼龙15mg/(kg•d)加入0.9%的生理盐水250mL静脉注射,连用3d,然后改为泼尼松片0.5~1mg/(kg•d)晨起顿服,8周后开始减量,每2周减10%至10mg时维持;入选第4天开始使用CTX0.6~0.8g加0.9%的生理盐水250mL静脉输注,连用3d,以后每个月1次,病情稳定后改为3个月1次,累积用量达8g停药。

1.2.2 移植方案 20例LN患者在静脉注射CTX3d后第2天静脉滴注UC-MSCs注射液100mL,含3X107个UC-MSCs,1周后再次移植相同数量性LN患者20例,对其疗效进行了观察,现报告的UC-MSCs。具体操作如下:

l)UC-MSCs注射液:移植的干细胞为培养3代的细胞,复苏后分析细胞活力均>92%,检测病原微生物(包括需氧菌、厌氧菌、支原体、衣原体、真菌、乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎病毒抗体、获得性免疫缺陷病毒抗体、梅毒抗体)均为阴性;鉴定干细胞表面标记CD166、CD105、CD90阳性,而CD34、CD14、CD79a、CD45、人类白细胞抗原(HLA)-DR阴性,用IOOmL生理盐水重悬细胞团,转入输液袋,每袋含3X107个UC-MSCs。(2)用4"C恒温箱运输至医院。(3)输注前在常温下放置10~15min。(4)核对UC-MSCs的剂量、各项检测指标是否合格、外包装是否完整、注射液的颜色及清亮度、接受者姓名、接受者床号

(5)携带治疗物品及UC-MSCs注射液到患者床旁,核对患者身份,向患者说明治疗的名称及注意事项,取得患者配合。(6)操作者洗手或进行手消毒,用多穿输血器按密闭式输液法完成穿刺,固定穿刺针,输注0.9%生理盐水约20mL,观察穿刺局部有无渗液、渗血,是否通畅,如无,关闭生理盐水开关,打开UC-MSCs注射液袋开关,以每分钟30滴的速度输注。(7)再次核对接受者姓名、接受者床号及UC-MSCs的剂量,手消后填写治疗单,请家属签字确认。(8)输注中观察患者有无心悸、胸闷、发热、皮肤癒痒、皮疹、抽搞、意识丧失等。(9)UC-MSCs注射液输注完后,夹住输液调节器,打开多穿Y形管口,30mL生理盐水注入干细胞注射液袋,进行轻摇冲下袋壁上的干细胞,打开输液调节器输入患者体内,同法重复2次,输完后拔针,用输液贴包扎穿刺点。(10)向患者交代如有不适及时按铃,记录输注完成时间。

1.2.3  观察指标   20例患者移植前及移植后2周、1,2、3、6、9、12个月进行SLEDAI评分及实验室检查,包括血常规、肝功能、肾功能、24h尿蛋白定量(U-Pro)、血清补体(C3、C4)、血沉(ESR)、高敏C反应蛋白(hs-CRP)。

1.2.4  移植相关并发症观察   观察患者移植后有无发热、恶心、呕吐、腹泻、体重减轻、感染、心衰、心律失常等。

1.3 统计学处理 采用SPSS19.0统计软件分析,均数用社s表示,计量资料各组间差异采用方差分析,两两比较用q检验和LSD法,以P<0.05为差异有统计学意义。


2.结果

2.1 疗效评价 20例患者随访12个月,其中1例于治疗7个月后失访,移植前后患者SLEDAI评分及实验室检查结果见表1~2。

2.2 移植相关并发症    在移植前使用CTX治疗时有5例出现恶心、呕吐,未处理,观察后自行缓解,UC-MSCs输注时均未出现不适,随访中未发现移植相关的发热、恶心、呕吐、腹泻、体重减轻、感染、心衰、心律失常等。

2.3 复发原已缓解的临床表现 再次出现和(或)出现新的临床表现者为复发,本组患者移植9个月后有2例复发,复发率为10.53%,2例复发表现为尿蛋白量较前增多,但SLEDAI<10分,增加泼尼松至20mg/d,提前使用CTX治疗后病情较稳定,尿蛋白定量逐渐减少。

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3.讨论

LN是SLE中最常见的一种脏器损害,国内SLE患者的死亡率为7.1%,主要原因是LN导致肾衰竭,故控制LN是降低SLE患者死亡的主要措施,目前随着糖皮质激素及新型免疫抑制剂在临床应用,SLE患者预后明显改善,但仍有部分SLE患者治疗效果不佳,该类患者被定义为难治性SLE,即经过大剂量糖皮质激素[>1mg/(kg•d)]或/(和)>1种细胞病毒药物诱导治疗后,在临床和实验室指标上,病情仍持续不缓解甚至恶化者。人UC-MSCs是一类具有高度自我更新和多向分化潜能的多能干细胞,有来源丰富、易于采集、保存和运输、移植前无需清髓处理、避免伦理争议等诸多优点,近年一些研究者将其用千SLE动物模型,结果显示UC-MSCs移植治疗MRI/lpr狼疮鼠能显著降低尿蛋白和血抗ds-DNA抗体水平,减少肾小球补体C3沉积,狼疮鼠肾病理显著改善;也有学者将UC-MSCs用于SLE患者,患者SLEDAI明显下降;血清抗核抗体、抗dsDNA抗体滴度下降;血白蛋白、补体C3改善;肾脏功能恢复;复发减少并且没有移植相关并发症。本研究20例难治性LN患者用静脉输注法移植3X107个UC-MSCs2次,观察12个月,结果显示:移植后1个月内患者SLEDAI、U-Pro、ESR、hs-CRP、Cr明显下降,ALB、C3、C4升至正常,与移植前比较差异有统计学意义(P<0.05),移植后1~6个月上述指标稳定,移植后9~12个月SLEDAI、U-Pro数值有所回升,但仅2例复发,与移植前比较差异仍有统计学意义(P<0.05);移植前后WRC、PLT差异无统计学意义(P>0.05);移植中患者无不适,随访期间未发现移植相关并发症,提示UC-MSCs移植治疗LN,能很快控制病情活动,复发率低,且尚未发现不良反应。与上述文献报道结果一致。目前认为MSCs治疗SLE的作用机制可能主要通过与免疫细胞(如T淋巴细胞、树突状细胞、B淋巴细胞等)直接接触发挥效应,还可能通过改变细胞因子分泌网络间接影响免疫细胞,但确切机制仍不清楚。青岛大学肖玉翠等[13]发现MSCs移植后MRL/lpr小鼠细胞因子干扰素丫、IL-17、IL-10水平降低。肾损伤的研究也显示MSCs输注可促进肾损伤的结构修复和功能恢复,MSCs可迁移至受损的肾脏并分化为肾小管上皮细胞,加快肾小管细胞增殖速度”气王丹丹等[4]的实 验也提示荧光素标记UC-MSCs可迁移到狼疮鼠肾脏、肺脏、肝脏等组织。南京鼓楼医院Sun等[5]给SLE患者移植UC-MSCs后发现患者外周血Foxp3+T细胞数量增加,Thl/Th2细胞因子得以重新平衡;Th17细胞水平下调;B淋巴细胞向浆细胞的成熟、DC及NK细胞的活化受到抑制。

由上可见,(l)SLE患者MSCs存在原发性缺陷;(2)MSCs可以调节免疫细胞的表达:即上调Foxp3+T细胞水平、下调Th17细胞水平、抑制B淋巴细胞向浆细胞的成熟、抑制DC及NK细胞的活化;(3)MSCs可降低干扰素'Y、IL-17、IL-10等的分泌,平衡Thl/Th2细胞因子;(4)MSCs可迁移到机体受损的肾脏并分化为肾小管上皮细胞。UC-MSCs经过上述途径改善了狼疮患者和狼疮鼠的靶器官的损伤,从而达到治疗SLE、LN的目的,但其具体的作用通路及信号传递还需要进一步研究才能明确。

综上所述,本研究及相关文献均表明UC-MSC移植治疗SLE、LN,患者病情明显改善,复发率低,到目前为止未发现移植相关并发症,但由于随访时间有限,故其疗效及副作用均有待进一步研究。

 

 






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